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Molecular Neurophysiology

 

 

DPG – Paper of the Month Dezember 2022
 
Subunit composition, molecular environment, and activation of native TRPC channels encoded by their interactomes
Kollewe A, Schwarz Y, Oleinikov K, Raza A, Haupt A, Wartenberg P, Wyatt A, Boehm U, Ectors F, Bildl W, Zolles G, Schulte U, Bruns D, Flockerzi V & Fakler B.
 
TRP (Transient Rezeptor Potential) Kanäle wurden zuerst im Auge der Fruchtfliege Drosophila melanogaster entdeckt und 2021 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet (David Julius und Ardem Patapoutian). Von allen beschriebenen TRP Kanal Unterfamilien der Säuger, zeigen TRPC Kanäle die größte Ähnlichkeit zu den ursprünglich in der Fruchtfliege identifizierten. Sie werden in vielen Organen exprimiert und spielen unter anderem bei der Informations¬weiter¬gabe zwischen Nervenzellen eine wichtige Rolle. Ihre Aktivierung und Regulation sind trotz ihrer Bedeutung jedoch nur teilweise geklärt. Wissenschaftlern der Universität Freiburg um  Astrid Kollewe und Bernd Fakler ist es in Zusammenarbeit mit Kollegen Yvonne Schwarz, Dieter Bruns und Veit Flockerzi von der Universität des Saarlands in Homburg gelungen, den molekularen Aufbau nativer TRPC Kanäle im Gehirn von Mäusen und ihren Aktivierungs¬mechanismus zu entschlüsseln. Dabei zeigte sich, dass schon beim Zusammenbau der TRPC Proteine zu Kanalporen - im Säuger besteht die Familie aus sieben Mitgliedern (TRPC1-TRPC7) - nicht alle Kombinationsmöglichkeiten genutzt werden, die experimentell möglich sind. Mittels hochauflösender Proteomanalyse-Techniken identifizierten die Forscher außerdem 15 weitere Proteine, die im Maushirn mit TRPC1/C4/C5 Kanälen interagieren und deren Funktionsweise mutmaßlich beeinflussen, zum Teil aber bisher noch gar nicht mit TRPC Kanälen in Verbindung gebracht worden waren.
Analyse eines der Interaktionspartner, des metabotropen Glutamatrezeptors mGluR1, hat den Wissenschaftlern wichtige Informationen über die Aktivierung der TRPC Kanäle geliefert: Glutamatbindung an mGluR1 setzt in der Zelle eine Signalkette in Gang, in deren Verlauf Ca2+ aus intrazellulären Kompartimenten ins Zytosol freigesetzt wird. Geschieht das in direkter Nachbarschaft zum TRPC Kanal, reicht das ausgeschüttet Ca2+ aus, um den Kanal zu aktivieren. Auch, wenn dieser Mechanismus theoretisch ohne eine direkte Interaktion zwischen Rezeptor und Kanal auskommen könnte, dient die von der Natur gewählte Komplexbildung wohl dazu, die Signalweiterleitung zuverlässiger zu machen, die Aktivierung räumlich zu begrenzen, und die Signalweitergabe zu beschleunigen. Offen ist, ob die hier entdeckte direkte Bindung zwischen einem Rezeptor und dem sekundären Effektor beispielgebend für ein häufiger genutztes Prinzip in Signalketten ist.
 
Neuron. 2022 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.09.029.

Herzlichen Glückwunsch!

Wir gratulieren unserer Auszubildenden Charlotte Geißel zu ihrem hervorragenen Abschluss!

 

  Pressebericht vom 8.12.21

 

 

    Dienstag, 24. Oktober 2017

Physiologen entdecken bisher unbekannten Einfluss auf die Signalübertragung im Gehirn

Forscher der Universität des Saarlandes um Professor Dieter Bruns konnten erstmals nachweisen, dass Astrozyten, die zu den wichtigsten Bestandteilen des Gehirns zählen, einen aktiven Einfluss bei der Signalübertragung im Gehirn haben. Astrozyten gehören zu der Gruppe der Gliazellen und galten bis vor nicht allzu langer Zeit noch als Zellen, die lediglich dazu dienen, dem Gehirn Stabilität zu verleihen, damit die Nervenzellen ihre Arbeit verrichten können: Signale von Zelle zu Zelle zu schicken. Die Stärke der Signale wird jedoch aktiv von den Astrozyten reguliert, wie Dieter Bruns und seine Kollegen nun zeigen konnten. Die Erkenntnisse könnten Grundlage neuartiger Therapieansätze für neurologische Erkrankungen wie beispielsweise Epilepsie sein. Ihre Studie erscheint morgen in der November-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift „Nature Neuroscience“.

Für Epileptiker sind die Anfälle eine schwere Belastung: Plötzliche, unkontrollierte Übererregungen der Nervenzellen führen zu Anfällen, mit denen Bewusstlosigkeit und schwere Krämpfe einhergehen können und in deren Folge Nervenzellen absterben. Physiologen der Universität des Saarlandes um Professor Dieter Bruns haben nun einen Mechanismus entdeckt, der eventuell eine Grundlage für neue Therapieformen neurologischer Krankheiten wie der Epilepsie sein könnte.

Im wissenschaftlichen Fokus der saarländischen Forscher stehen die Astrozyten, eine Form so genannter Gliazellen, die etwa die Hälfte der Gehirnmasse ausmachen. Noch gegen Ende des 19. Jahrhunderts bezeichnete der Berliner Pathologe Rudolf Virchow die Gesamtheit der Gliazellen als „Nervenkitt“. In der Tat galten Gliazellen lange nur als Stützzellen im Gehirn, die den Nervenzellen bei der Weiterleitung elektrischer Erregungen helfen, jedoch keinen aktiven Einfluss auf die neuronale Signalverarbeitung haben. Dabei löst ein elektrisches Signal an den Kontaktstellen der Nervenzellen, den Synapsen, die Ausschüttung chemischer Botenstoffe aus, die von der nächsten Nervenzelle gebunden werden, um wiederum ein elektrisches Signal zu erzeugen und weiterzuleiten. Diese Vorgänge laufen binnen weniger Tausendstel Sekunden ab. Veränderungen in der synaptischen Übertragung bilden die wichtigste Grundlage für Lernen und Gedächtnisleistungen unseres Gehirns.

Das Forscherteam um Professor Bruns konnte in seiner Studie nun erstmals zeigen, dass Astrozyten unterschiedliche Botenstoffe freisetzen, um die neuronale Signalübertragung zu verstärken oder abzuschwächen. Durch ihre detaillierten Analysen konnten die Wissenschaftler mehrere Mechanismen entschlüsseln, die Astrozyten zur Freisetzung von Botenstoffen befähigen.

Die Befunde liefern dadurch nicht nur neue Einblicke in die außergewöhnlich komplexe Signalverarbeitung in unserem Gehirn, sondern sind auch von Bedeutung für neurologische Erkrankungen, wie zum Beispiel der Epilepsie. Die Astrozyten können hier als Mediatoren wirken, die epilepsietypische Übererregungen mit ihren hemmenden Botenstoffen dämpfen. Die Erkenntnisse der Arbeitsgruppe eröffnen somit auch die Möglichkeit, Erkrankungen des mit neuen Therapieansätzen zu behandeln.

Die Studie von Schwarz et al. „Astrocytes control synaptic strength by two distinct v-SNARE-dependent release pathways“ erscheint am 25. Oktober 2017 in der Fachzeitschrift „Nature Neuroscience“ (doi:10.1038/NN.4647, Link).

Weitere Informationen:

Prof. Dr. Dieter Bruns
Tel.:  (06841) 1616494
E-Mail: Dieter.Bruns(at)uks.eu 

 

 

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